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四十万年以前，南召猿人在白河上游繁衍生息。七千年以前的三皇时期，先民们在南阳序山脚下定居，这里出现了村落和房屋，产生了农业、畜牧业和制陶业等。四千多年前的唐虞时期，炎帝神农氏十五世孙伯夷之子在吕地封侯，中华吕氏由此得姓。三千多年前的夏朝，南阳成为夏人聚居之地，邓州成为夏王朝的统治中心，当时天下有九州，南阳属豫州之地，从夏朝一直到汉朝，南阳人一直以夏人自居。到商朝时，商王武丁把其子封在南阳，称为“苑侯”，古时苑通宛，宛城的称呼由此得来。

此时南阳是豫州和荆州的结合地带，被视为商王朝最南端的领土。西周时期，丹阳（今淅川境内）成为中国楚文化的摇篮。周代天子非常重视这片富庶的土地，曾分封了申、吕、谢、曾等诸侯国。西周宣王时期，也就是公元前827年到公元前782年，南阳成为申伯国的都城所在地，南阳2800年的建城史从此拉开了帷幕。东周时期，周平王被其舅父扶持在申国（今南阳市宛城区金华乡）即天子位，后来才迁都洛邑。春秋时期，楚国灭了申国，在此设宛邑。公元前303年，齐、韩、魏三国趁着秦、楚丹阳之战争夺宛地，最终南阳被韩国占领，改称为宛。

到战国时期开始，就有了南阳之称，当时南阳宛地是全国著名的冶铁中心，秦昭襄王35年（公元前272年）初设置南阳郡。在春秋战国时期，南阳已成为全国八大都会之一，开始使用铁器，冶铁、蚕丝等手工业和商业都很发达，特别是铸铜业发展迅速，工艺水平非常高。

秦统一六国之后，秦始皇“迁不轨之民于南阳”，是指被灭六国中的不臣服秦始皇的人，不轨之民中包含贵族、官员、富商、作坊主、手工业者。大迁徙为南阳带来了人才、资金、经商理念、先进技术,改变了南阳的经济面貌,使六国富豪和擅长经营的商人及手工业者云集南阳，促进了南阳经济的发展，尤其冶铁业发达，成为全国冶铁中心之一。南阳郡交通便利、商贾云集、工商业呈现出一派繁荣景象，成为秦时大郡。

到了西汉，南阳成了全国有名的六大都会之一，商遍天下富冠海内。东汉的开国皇帝刘秀，起兵于南阳，其所依靠的二十八星宿和三百六十五名功臣大多来自于南阳。故东汉王朝建立后，南阳成为陪都，成为仅次于首都洛阳的全国第二大城市。皇亲贵戚云集，并且有了南都、帝乡之称。这是南阳历史上的最鼎盛的时期。南阳四圣中的科圣张衡、医圣张仲景、智圣诸葛亮都生活在东汉时期的南阳。

唐代时期，经过贞观、开元之治，南阳农业兴旺，工商业繁荣。李白在《南都行》中用：“邀游盛宛洛，冠盖随风还。”的诗句描写了南阳城的繁华。但是“安史之乱”再一次把南阳拖入战争的漩涡，南阳遭受了又一次的浩劫。宋代时南阳手工业和农业都有了一定程度的发展。北宋和南宋时期，南阳为南阳县，归邓州管辖。元代设立南阳府。南阳经济又开始恢复。明朝时期，沿用元朝建制，宛城仍是南阳府。清朝时期，在明朝建制的基础上，大力辟建驿站，当时的宛城驿，陆路驿道与水路码头相接，有“南船北马”之称，南阳成了豫西南的经济中心。但清朝末年京汉铁路开通后后，南阳失去了交通优势，处于一种停滞不前的状态。民国时期，1914年南阳改为南阳县。建国初期南阳设立行政督查专属，管辖包括泌阳在内的十二个县。1994年设立地级南阳市，南阳由此进入一个新的历史发展时期。现在的南阳更是处于全新的、高速的发展时期。